1 WDR蛋白的结构与功能

    WDR（WD-repeat protein）蛋白家族是真核生物最大的蛋白家族之一，因其家族成员共同拥有WDR蛋白而得名。WDR蛋白为类似β-螺旋桨的结构，其中心为WD重复序列组成的刚性支架，四周由长度和序列可变的连接环组成。WDR蛋白的主要功能是作为蛋白质相互作用的支架来协调下游事件并参与广泛的细胞功能，如转录调控与表观遗传、泛素化与蛋白质降解细胞信号转导、囊泡运输与细胞骨架构建、染色质组装与DNA修复等。当WDR结构域发生突变或功能异常，将影响以上功能的发挥，最终导致疾病的发生。由于WDR蛋白家族成员在人体中的表达部位不同，WDR蛋白家族与肿瘤、神经系统疾病、心血管疾病和不孕不育等疾病的关系十分密切。

2 WDR蛋白家族在肿瘤发生中的作用及机制

    大部分WDR家族蛋白成员在肿瘤发生中起促进作用，但也有少量成员如WDR61、WDR76起抑制肿瘤的作用。其作用机制主要与细胞骨架重组、细胞周期失控、转录调控、信号通路异常等过程以及各过程之间的相互影响有关。

2.1 细胞骨架重组

    WDR1作为肌动蛋白脱聚因子ADF/cofilin的主要辅助因子，其高表达可以促进细胞骨架重塑。这一过程不仅能增强肿瘤的迁移和侵袭能力，还可以激活YAP信号通路。此外，WDR63作为p53的关键下游效应因子，可以通过抑制肌动蛋白重组抑制肿瘤细胞转移。

2.2 细胞周期失控

    WDR43和WDR79可以通过直接或间接的方式促进MDM2对p53的泛素化作用并抑制p53功能，最终导致细胞周期异常与肿瘤恶性增殖。WDR74可以通过类似途径抑制细胞铁死亡以促进肿瘤增殖。WDR20作为支架介导USP12/USP46对癌蛋白c-Myc的去泛素化作用，使细胞绕过细胞周期检查点以避免进入衰老状态。此外，高表达的WDR77可以通过上调细胞周期蛋白CDC20的表达而加速细胞增殖。

2.3 转录调控

    WDR5可以通过直接促进或者与c-Myc协同的方式催化组蛋白H3K4的三甲基化（H3K4me3）。WDR5还可以通过直接调控核糖体蛋白的基因来提高翻译效率或者增加HIF-1α的蛋白积累的方法促进肿瘤的发生发展。WDR82也可以通过H3K4me3修饰启动癌基因转录。此外，WDR4通过与甲基转移酶METTL1形成复合物，催化细胞内RNA的N-7甲基鸟苷（m⁷G）修饰，以维持癌基因RNA稳定。同时，WDR4也可通过独立于m7G修饰的方式促进肿瘤发展，如以复合物的形式负向调控抑癌基因ARRB2的转录。

2.4 信号通路异常

    WDR蛋白家族介导的多种信号通路的过度激活或抑制失效与肿瘤的发生发展密切相关，如与过度增殖有关的RAS-MAPK/ERK通路、与凋亡抵抗有关的PI3K-AKT-mTOR通路、与干性激活有关的Wnt/β-catenin通路、与肿瘤转移侵袭有关的Hippo/YAP通路和与免疫逃逸有关的JAK-STAT通路。相关过程涉及多个蛋白家族成员，如图1所示。

图1 WDR蛋白家族在肿瘤发生信号通路中的作用机制

3 WDR蛋白家族与神经系统疾病的关系

    WDR45是自噬相关蛋白，其突变可以引起自噬流受阻导致β-螺旋蛋白相关神经退行性疾病（BPAN）。WDR62突变与原发性小头畸形（MCPH）相关，其核心机制是神经前体细胞库的过早耗竭。WDR5和WDR81也与小头畸形的发生密切相关，其机制与细胞分裂异常有关。Galloway-Mowat综合征的主要特征是小头畸形与早发性肾病综合征的结合，其中小头畸形与WDR4突变导致的小脑颗粒神经元祖细胞分化有关，而早发性肾病综合征则与WDR73突变导致的微管功能缺失与细胞周期紊乱有关。WDR81与WDR91功能异常也与一系列神经系统疾病如小脑共济失调、智力障碍等有关。

4 WDR蛋白家族与心血管系统疾病的关系

    WDR35可以通过NF-κB p65磷酸化途径缓解内皮细胞炎症并抑制表皮细胞和内皮细胞的黏附。WDR5可以通过促进ROS积累并激活信号通路使血管平滑肌细胞（VSMC）迁移能力增强。WDR1高表达可以加速细胞骨架的动态重组以促进VSMC迁移，而WDR1低表达可以促进血小板异常亢进，增加血栓形成。此外，高表达的WDR23通过抑制NRF2导致导致静脉曲张中内皮细胞氧化损伤。WDR12加重心肌缺血再灌注损伤一方面与ROS生成伴Nrf2/GCLC抗氧化系统抑制有关，另一方面与NF-κB通路激活和炎症因子释放有关。WDR26则通过抑制线粒体凋亡在心肌缺血再灌注过程中起保护作用。WDR5主要通过WDR5-H3K4me3-Mdm2-P53-P21轴促进心肌纤维化的发展。WDR62是先天性心脏病的潜在致病基因，主要与WDR62突变导致的心肌细胞纺锤体组装缺陷有关。

5 WDR蛋白家族与不孕不育的关系

    研究显示，WDR12、WDR38、WDR62、WDR63、WDR66、WDR77、WDR78突变或缺失均可导致少弱畸精子症，进而导致男性不育。WDR5表达上调可以促进子宫內膜异性病灶的生长与转移。WDR70突变与卵巢癌的发生发展有关，其机制与DNA修复障碍和基因组不稳定有关。WDR功能障碍会导致受精后卵子的中心体组装缺陷与早期胚胎发育停滞，表现为不明原因的不孕或反复种植失败。此外，WDR34、WDR35、WDR44和WDR60突变可以影响纤毛信号如Hedgehog信号通路，同时影响男女生殖能力。WDR11基因突变则可导致特发性性腺功能减退症和卡尔曼综合征（Kallmann syndrome）的发生，影响生殖系统的发育。

6 研究现状与未来方向

    尽管目前关于WDR蛋白的研究已经取得显著成果，但目前的文献主要阐明单个WDR蛋白的生物学功能，缺乏系统性的整合分析。同时由于该蛋白家族诸多成员尚待发掘与研究，严重制约了其与疾病关系的认知。因此对WDR蛋白家族成员相互作用网络的构建以及新型WDR蛋白家族成员的发现是深入研究该蛋白家族功能及机制的新方向。同时，未来的研究还应锚定于现有研究成果的转化，如针对WDR蛋白家族的特异性小分子抑制剂或蛋白降解剂、神经系统疾病和不孕不育相关遗传筛查与风险预测模型的建立、研发针对心血管疾病的新一代